7月10日，我校陈忠教授团队在Nature Communications杂志在线发表了题为“Histamine H1receptors in dentate gyrus-projecting cholinergic neurons of the medial septum suppress contextual fear retrieval in mice”的研究论文。该研究在前期工作的基础上，进一步揭示了中枢组胺H1受体脑区特异性和细胞特异性的功能，首次发现胆碱能神经元上的组胺H1受体通过影响内侧隔核-海马齿状回胆碱能神经环路功能选择性参与情景恐惧记忆的提取过程。该研究将为阐明恐惧记忆的发生机制提供新思路，并有望为恐惧记忆障碍相关疾病的治疗提供新的精准药物干预靶点。
恐惧记忆作为机体对危害性刺激做出的自我防御机制，对个体生存和适应环境具有重要的积极保护作用。然而，过度的恐惧则会导致多种精神和情绪障碍，尤其是近年来自然灾害和意外事故频繁发生，如新型冠状病毒肺炎疫情（COVID-19）、地质灾害、社会暴力事件等，使得如焦虑障碍、恐惧症等恐惧记忆障碍相关疾病受到越来越多的关注，其中最常见的是创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder, PTSD）。目前，PTSD的常用治疗方案是心理干预，包括认知行为疗法和暴露疗法等，但此类疗法仍对许多患者无效，且具有较高自发恢复的风险。除此之外，PTSD也无十分有效的药物治疗策略，相关药物（如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂-帕罗西汀、舍曲林等）能够减轻PTSD伴发的抑郁症状，但对其核心症状仍然无效。因此，非常有必要进一步阐明恐惧记忆的发生机制，从而寻找有针对性的干预恐惧记忆障碍相关疾病的药物治疗新策略。
脑内组胺作为重要的神经递质和神经调质，参与调控睡眠与觉醒、学习与记忆、摄食和能量代谢等多种高级脑功能。组胺H1受体（H1R）作为脑内组胺受体的重要成员，介导了组胺在脑内的大部分生理功能。前期研究表明，组胺及组胺H1R在恐惧记忆的发生过程中发挥重要且复杂的作用，并且组胺H1R在脑内存在脑区特异性和细胞特异性的调控作用。因此，非常有必要精确解析特定脑区、特定类型神经元中H1R在恐惧记忆中的作用。
陈忠教授课题组致力于慢性脑病的发病机制及药物靶点发现研究，其中关于组胺能神经系统在中枢神经系统功能与疾病中的作用研究是课题组重要的研究方向，尤其关注不同组胺受体在特定神经环路与细胞类型中在生物学与神经精神疾病发病的精准作用研究（Adv Sci, 2024; Cell Rep, 2023; PNAS, 2023a,b; Curr Biol, 2022; Nat Commun, 2014, 2021; J Exp Med, 2021）。该研究在前期工作的基础上聚焦于胆碱能神经元上组胺H1R在恐惧记忆尤其是情景恐惧记忆提取阶段中的作用及机制研究。
该研究利用Cre/loxp技术成功构建特异性敲除胆碱能神经元上H1R基因的小鼠（ChAT-Cre;Hrh1fl/fl）并对其恐惧记忆进行评价，发现ChAT-Cre;Hrh1fl/fl小鼠的情景恐惧记忆特异性增强，而线索恐惧记忆未受影响，提示胆碱能神经元中的H1R特异性调节情景恐惧记忆。利用基因干预、离体电生理以及原位杂交等技术，该研究明确了内侧隔核（MS）而非其他胆碱能神经元胞体富集的脑区是胆碱能神经元中H1R调节情景恐惧记忆的关键脑区，提示了H1R在情景恐惧记忆调控中的脑区特异性作用。进一步，通过全脑c-Fos标记，该研究发现H1R的缺失特异性促进了在情景恐惧记忆提取过程中海马齿状回（DG）神经元的激活。在此基础上，该研究利用病毒逆向追踪MS胆碱能神经元到DG脑区的神经投射环路，结合光/药理遗传学技术、光纤记录和药理学手段等，解析由胆碱能神经元上H1R缺失引起的MS-DG胆碱神经环路功能异常相关的神经环路及分子机制。
综上所述，该研究首次阐明MS胆碱能神经元上组胺H1R在情景恐惧记忆的提取阶段发挥重要作用，将为阐明恐惧记忆的发生机制提供新思路，也为恐惧记忆障碍相关疾病的治疗提供新的药物精准干预靶点。
该研究的第一作者为程立副研究员，硕士研究生肖玲及药学院博士后林文凯为共同第一作者。陈忠教授为本文的通讯作者。该研究受到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和中国博士后科学基金等项目资助。
